Manuel II Palaiologos là con trai thứ hai của Hoàng đế Iohanes V Palaiologos và Hoàng hậu Helena Kantakouzene. Ông bà ngoại của ông là Hoàng đế Iohanes VI Kantakouzenos (1347-1354) và Hoàng hậu Irene Asanina.

Được phụ hoàng phong làm Despotēs xứ Morea, vị hoàng đế tương lai Manuel II đã đi về phía Tây để tìm kiếm sự hỗ trợ cho Đế chế Đông La Mã vào năm 1365 và năm 1370, ông từng được bổ nhiệm làm thống đốc Thessalonica vào năm 1369. Những nỗ lực soán ngôi không thành công của người anh Andronikos IV Palaiologos vào năm 1373 đã khiến Manuel được Ioannes V chỉ định là người kế thừa ngôi vị và đồng hoàng đế với mình. Trong khoảng năm 1376-1379 và 1390 họ lại bị hai cha con Andronikos IV và Ioannes VII lần lượt thay thế, nhưng đích thân Manuel đã đánh bại người cháu của mình với sự giúp đỡ từ Cộng hòa Venezia vào năm 1390. Mặc dù Iohannes V đã được phục vị, Manuel buộc phải đến làm con tin danh dự tại triều đình của Sultan Bayezid I ở Prousa (Bursa). Trong thời gian ở đây, Manuel đã buộc phải tham gia vào chiến dịch chinh phục Philadelpheia của người Thổ, được xem là lãnh địa bao quanh cuối cùng của Đông La Mã ở Tiểu Á.

Hay tin phụ hoàng qua đời vào tháng 2 năm 1391, Manuel II Palaiologos đã trốn khỏi triều đình của vua Thổ để về củng cố thủ đô để chống lại bất kỳ đòi hỏi tiềm tàng từ người cháu Ioannes VII. Dù mối quan hệ giữa ông với Ioannes VII dần được cải thiện, thế nhưng vua Thổ Bayezid I vẫn tiến hành bao vây Constantinopolis từ năm 1394 đến 1402. Sau năm năm vây thành, Manuel II giao lại thành phố cho người cháu của ông và cùng với một đoàn tùy tùng 40 người đáp tàu thực hiện một cuộc hành trình lâu dài tới triều đình các vua chúa ở Tây Âu để tìm kiếm sự giúp đỡ chống lại Đế quốc Ottoman, bao gồm cả Henry IV của Anh (khiến ông trở thành vị Hoàng đế Đông La Mã duy nhất được viếng thăm nước Anh, ông được chào đón từ tháng 12 năm 1400 đến tháng 1 năm 1401 tại Cung điện Eltham và còn được vinh dự tham gia một trận đấu thương[1]), Charles VI của Pháp, Thánh chế La Mã, Nữ hoàng Margaret I của Đan Mạch và Vương quốc Aragon. Năm 1399, vua Pháp Charles VI đã phái Thống chế Boucicaut chỉ huy 6 hạm đội chở 1.200 quân khởi hành từ Aigues-Mortes đến Constantinopolis, 300 lính sau này dưới trướng Seigneur Jean de Chateaumorand để lại bảo vệ thành phố nhằm ngăn ngừa Bayezid tiến công.

Trong khi đó một cuộc thánh chiến chống quân Thổ do vua Hungary là Sigismund của Luxemburg khởi xướng đã thất bại trong trận Nicopolis vào ngày 25 tháng 9 năm 1396, nhưng người Thổ lại bị Timur đánh bại tan nát trong trận Ankara năm 1402. Manuel II đã gửi 10 tàu chiến để trợ giúp cuộc thập tự chinh Nicopolis. Thừa lúc những người con trai của Bayezid I đang bận sát phạt lẫn nhau nhằm tranh giành ngôi vị Sultan, Ioannes VII đã có thể xuất quân tái chiếm vùng biển Marmara thuộc duyên hải châu Âu và Thessalonica về lại Đế quốc Đông La Mã. Khi Manuel II trở về cố hương vào năm 1403, cháu ông đã đầu hàng trao lại quyền kiểm soát Constantinopolis và được tưởng thưởng bằng chức thống đốc xứ Thessalonica vừa mới thu hồi. Manuel cũng giành lại từ tay người Thổ Nesebar (1403–1453), Varna (1403–1415) và bờ biển Marmara từ Scutari tới Nicomedia khoảng năm 1403–1421.

Manuel II Palaiologos đã lợi dụng giai đoạn hòa hoãn này để củng cố khả năng phòng thủ của Tiểu quốc Morea, nơi mà Đế quốc Đông La Mã đã thực sự mở rộng phí tổn từ những tàn tích của Đế quốc Latinh. Cũng chính nơi đây mà Manuel đã giám sát việc xây dựng trường thành Hexamilion (dãy tường thành dài sáu dặm) qua Eo đất Corinth, nhằm bảo vệ bán đảo Peloponnesus trước sự xâm lấn của người Thổ.

Manuel II buộc phải đứng trên nghĩa thân thiện với người chiến thắng trong cuộc nội chiến Ottoman là Mehmed I (1402-1421), nhưng các nỗ lực của ông nhằm can thiệp vào các cuộc tranh chấp ngôi vị tiếp theo đã khiến Murad II (1421–1451) phải tiến hành một cuộc vây hãm Constantinopolis lần nữa vào năm 1422. Trong những năm cuối đời mình, Manuel II đã từ bỏ các chức vụ chính thức nhất cho con trai mình và là người thừa kế Ioannes VIII Palaiologos, rồi quay lại châu Âu tiếp tục tìm kiếm sự trợ giúp chống lại Đế quốc Ottoman, lần này ông tới chỗ vua Sigismund của Hungary và tá túc trong hai tháng ở Buda. Sigismund (sau khi bị thất bại trước người Thổ Nhĩ Kỳ trong trận Nicopolis năm 1396) chưa bao giờ từ bỏ cơ hội chiến đấu chống lại Đế quốc Ottoman. Tuy vậy đương khi xứ Bohemia đang nổ ra các cuộc chiến tranh Hussite thì họ khó mà trông cậy vào quân Séc hoặc Đức giúp đỡ, vào lúc này người Hungary rất cần phải bảo vệ vương quốc và kiểm soát các xung đột tôn giáo nên không giúp được gì cho Đông La Mã.[2] Manuel trong lòng buồn chán phải rời khỏi Vương quốc Hungary trở về nhà với hai bàn tay trắng, đến năm 1424 ông và con trai mình đã buộc phải ký một hiệp ước hòa bình bất lợi với người Thổ Ottoman, theo đó Đế chế Byzantine phải trả tiền cống nạp cho vua Thổ. Cũng vì vậy đã khiến Manuel uất ức lâu ngày sinh bệnh rồi mất vào ngày 21 tháng 7 năm 1425.

Manuel II là tác giả của nhiều tác phẩm với nhiều nét đặc trưng riêng biệt, bao gồm cả thư từ, thơ ca, tiểu sử các Thánh, luận thuyết về thần học và hùng biện cùng một bài mộ chí cho người em trai Theodore I Palaiologos và một cuốn tấm gương hoàng tử cho người con trai và người kế vị. Tấm gương hoàng tử có giá trị đặc biệt, bởi vì nó là mẫu mới nhất của thể loại văn học này đã được Đông La Mã để lại cho hậu thế.